▲ 좌측부터 김균환·박용광·박은숙 교수(사진제공 건국대학교)

건국대학교는 의학전문대학원 김균환 교수(약리학) 연구팀이 종양괴사인자에 의한 B형 간염바이러스 복제 억제의 원인을 근원적으로 이해할 수 있는 새로운 기전을 처음으로 규명했다.

B형 간염바이러스에 감염됐을 때 간세포 손상 없이 어떻게 종양괴사인자가 바이러스를 제거하는 지에 대한 분자적인 기전을 구체적으로 밝힌 것은 처음이다. 이번 연구결과를 통해 항바이러스 단백질들의 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 만성 B형 간염의 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다.

이번 연구는 바이러스성 간질환을 예방하거나 치료할 수 있는 중요한 이론적 근거를 제시했으며, 앞으로 만성 B형 간염의 치료제 개발에 이용될 수 있는 가능성을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다는 평가다.

건국대 김균환 교수팀의 이번 연구결과는 미래창조과학부 (중견연구자 지원 사업, 원천기술개발사업)와 한국연구재단이 추진하는 학문후속세대양성사업의 지원으로 이뤄졌다. 세계적 권위의 간질환 전문지 ‘저널 오브 헤파톨로지 ’ 최근호에 게재됐다.

건국대 연구팀은 간세포주 및 마우스를 이용한 B형 간염바이러스 감염 모델을 만들고 이를 이용해 종양괴사인자의 항바이러스 효과에 대한 구체적인 기전을 분자수준에서 밝혔다.

연구팀은 B형 간염바이러스를 포함한 여러 바이러스들이 항세포사멸 단백질 (c-FLIP)의 역할을 방해함으로써 자신의 복제를 유지함이 알려져 있어 이를 회피하기 면역체계의 대응 기작을 조사했다. 그 결과 간세포에서 발현되는 항세포사멸 단백질 중 c-FLIP이 종양괴사인자에 의해 절단돼 생기는 작은 크기의 단백질 (p22-FLIP)이 B형 간염바이러스의 복제를 저해함을 밝혔다. p22-FLIP은 세포 내의 인산화효소 (ERK1/2)를 활성화하여 B형 간염바이러스의 복제에 필수인자인 간세포 핵인자들 (HNFs)의 발현을 조절하여 B형 간염바이러스를 효과적으로 억제함으로써 바이러스를 제거했다.

종양괴사인자에 의해 증가된 p22-FLIP이 B형 간염바이러스의 복제 필수적인 HNF4α의 발현은 감소시키고, B형 간염바이러스를 저해하는 HNF3β의 발현을 증가시킴으로써, 최종적으로 B형 간염바이러스의 복제에 관여하는 바이러스의 인헨서 (enhancers)에 HNF4α와 HNF3β가 결합하는 것을 조절하여 바이러스의 생활사 중 전사단계를 억제함으로써 간세포의 손상 없이 B형 간염바이러스를 제거함을 밝혔다.

간 수술 후 남은 조직으로부터 분리한 사람의 간세포를 이용해 B형 간염바이러스를 감염시킨 후 c-FLIP이 종양괴사인자에 의해 절단되어 p22-FLIP이 생성되고, 이것이 바이러스를 제거한다는 사실을 확인함으로써 실제로 우리 몸에서 이러한 기전에 의해 바이러스가 제거된다는 사실을 증명했다.

B형 간염바이러스는 간염, 간경화, 간암과 같은 중증 간질환의 주범으로 알려져 있으며, 이러한 간질환은 우리나라를 비롯한 전 세계적으로 높은 사망률을 보이는 질병이다. 따라서 B형 간염바이러스에 의한 간질환을 줄이기 위해서는 바이러스의 제거가 선행되어야하며, 종양괴사인자는 B형 간염바이러스의 복제를 저해한다고 알려져 있다. 하지만 종양괴사인자의 항바이러스 효과에 중개하는 분자들과 정확한 분자 기전은 잘 알려져 있지 않았다.

건국대 의전원 연구팀은 이번 연구를 통해 지금까지 알려지지 않았던 종양괴사인자에 의한 B형 간염바이러스의 억제 기전을 구체적으로 밝혔다. B형 간염바이러스의 감염 시 바이러스 제거를 위한 종양괴사인자의 매개 물질을 밝힘으로써 관련분야의 새로운 연구를 위한 기반을 마련했다. 또 자가 면역 질환을 가지고 있는 만성 B형 간염환자에 면역 억제제를 투여하면 B형 간염바이러스의 복제가 다시 활발해지는 현상에 대한 이론적 근거를 제시했다.

이번 연구 결과에서 밝힌 종양괴사인자의 항바이러스 효과에 관여하는 단백질들의 발현 및 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 만성 B형 간염 치료에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다.

김균환 교수는 “B형 간염바이러스가 감염되었을 때 간세포 손상 없이 어떻게 종양괴사인자가 바이러스를 제거하는 지에 대한 분자적인 기전을 구체적으로 밝힌 것은 큰 의의라고 생각한다”며 “이번 연구결과를 통해 항바이러스 단백질들의 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 만성 B형 간염의 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다”고 말했다.